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长生生物疫苗事件发酵 国产疫苗质量真的很不堪吗

原标题:批签发为何仍有不合格疫苗?长生生物造假与疫苗监管体系灵敏度

经济观察网 记者 李瑶 7月22日晚间,国家药监局负责人通报,长春长生生物科技有限责任公司(下称“长生生物”)违法违规生产冻干人用狂犬病疫苗案件有关情况,称现已查明企业编造生产记录和产品检验记录,随意变更工艺参数和设备。

该负责人说,该企业是一年内被第二次发现产品生产质量问题。去年10月,原食药监总局抽样检验中发现该企业生产的1批次百白破疫苗效价不合格,该产品目前仍在停产中。      

在国内,疫苗等制品实施批签发制度,在这样的严格监管下为何仍有不合格疫苗上市?

6个疫苗2个停产

7月22日晚间,国家药监局负责人的通报称,长生生物编造生产记录和产品检验记录,随意变更工艺参数和设备的行为严重违反了《中华人民共和国药品管理法》《药品生产质量管理规范》有关规定,国家药监局已责令企业停止生产,收回药品GMP证书,召回尚未使用的狂犬病疫苗。国家药监局会同吉林省局已对企业立案调查,涉嫌犯罪的移送公安机关追究刑事责任。

同样在7月22日,7月22日下午,长生生物发布公告,回应深交所问询函称:虽然冻干人用狂犬病疫苗、百白破联合疫苗均已停产,但水痘疫苗仍在销售,同时公司已取得四价流感病毒裂解疫苗药品注册批件、新药证书及 GMP 证书,处于正常生产经营中。2017年公司水痘疫苗实现销售收入5.72亿元,占公司2017年度营业收入的37%。截至本公告披露日,仅有包括公司在内的两家公司取得四价流感病毒裂解疫苗的生产许可,市场竞争格局良好。

长生生物共有6个疫苗,2个已经被停产。其此前产品包括冻干水痘减毒活疫苗、冻干人用狂犬疫苗(Vero细胞)、冻干甲型肝炎减毒活疫苗、流行性感冒裂解疫苗、吸附无细胞百白破联合疫苗和ACYW135 群脑膜炎球菌多糖疫苗等6个,2个因质量问题已被先后叫停的产品为吸附无细胞百白破联合疫苗和冻干人用狂犬疫苗(Vero细胞)。

吸附无细胞百白破联合疫苗事发于2017年11月3日,原国家食品药品监管总局发布《百白破疫苗效价指标不合格产品处置情况介绍》称,近日接到中检院报告,在药品抽样检验中检出长春长生生物科技有限公司、武汉生物制品研究所有限责任公司生产的两批次百白破疫苗效价指标不符合标准规定。而早在2017年10月29日,国家食品药品监管总局会同国家卫生计生委组织专家研判,并向有关省市已发出通知,要求各地做好不合格疫苗处置工作:一是责令企业查明流向;二是立即停止使用不合格产品;三是责令疫苗生产企业报告2批次不合格疫苗出厂检验结果,对留样重新检验,认真查找效价不合格原因;四是派出调查组对两个企业开展调查,并进行现场生产体系合规性检查;五是抽取两家企业生产所有在有效期内的百白破疫苗样品进行检验,检验结论需6-8周作出。

2018年7月15日,国家药品监督管理局再次发布通告,称长生生物在冻干人用狂犬病疫苗生产过程中存在记录造假等严重违反《药品生产质量管理规范》(药品GMP)行为,并责成吉林省食品药品监督管理局收回长生生物相关《药品GMP证书》。

2018年7月18日,吉林省药监局下发处罚决定,明确对于长生生物所生产的批号为201605014-01的吸附无细胞百白破联合疫苗按劣药论处,没收库存的剩余吸附无细胞百白破联合疫苗186支、没收违法所得85万元。同时,处违法生产药品货值金额三倍罚款258.4万元,罚没款总计344.29万元。此时距离国家局通报已经过了9个月,而狂犬疫苗生产记录造假一事也发酵开来。

截至7月20日收盘,长生生物已经连续5个跌停,市值蒸发近百亿元。周五以14.50元/股收盘,超过55万手的卖单压顶。

对于百白破疫苗事件,长生生物公司公告称,2016 年、2017 年,百白破疫苗收入分别约为 0.37 亿元和 0.30 亿元。 分别占公司当年营业收入的 3.62%和 1.95%,鉴于百白破联合疫苗在公司销售收 入总额中占比较小,因此停产事项对公司生产经营无重大影响。

长生生物还称,目前,公司百白破生产车间已经停产,公司正积极研究百白破组份疫苗以及以此为基础的多联疫苗。 根据目前了解的情况,有部分地区疾控机构已经暂时停用公司其他疫苗产品。

随着7月15日国家药品监督管理局的公告之日开始,长生生物冻干人用狂犬病疫苗也已经停产。该产品的召回预计将减少公司2018年上半 年营业收入约2亿元左右,净利润约1.4亿元。此次冻干人用狂犬病疫苗(vero 细胞)停产将对公司的生产、经营产生较大的影响,预计将减少2018年下半年营 业收入约5.4亿元左右。 在狂犬疫苗和百白破疫苗的质量风波下,其余的4款疫苗,能否支撑长生生物的未来,或许还有待考验。

由于此次狂犬疫苗事件的影响,长生生物已发布公告对2018年上半年业绩预告进行修正,预计2018年1-6月归属于上市公司股东的净利润变动区间为2.1亿元-3.1亿元之间,变动幅度修正为-20%-20%。

对于长生生物更严峻的现实还在于,按照现行《药品管理法》,生产、销售劣药的,没收违法生产、销售的药品和违法所得,并处违法生产、销售药品货值金额一倍以上三倍以下的罚款;情节严重的,责令停产、停业整顿或者撤销药品批准证明文件、吊销《药品生产许可证》、《药品经营许可证》或者《医疗机构制剂许可证》;构成犯罪的,依法追究刑事责任。同时,从事生产、销售假药及生产、销售劣药情节严重的企业或者其他单位,其直接负责的主管人员和其他直接责任人员十年内不得从事药品生产、经营活动。

批签发为何仍有不合格疫苗

据食药监局22日通报,目前长生生物已上市销售产品均经过法定检验,未发现质量问题,为进一步确认已上市疫苗的有效性,国家药监已经启动对企业留样产品抽样进行实验室评估。

长生生物22日公告也称:公司所有已经上市的人用狂犬病疫苗产品均经过自检,质量符合国家注册标准。按照《生物制品批签发管理办法》的规定,在取得中国食品药品检定研究院下发的《生物制品批签发证明》后公司产品才上市销售。

究竟何意?

关于目前国内对于疫苗、血液制品等采取的批签发制度。具体来说,按照中国《药品管理法》等法律法规要求,疫苗生产企业必须对每一批上市疫苗安全性、有效性等进行全部项目检验。自检合格后,企业提出疫苗批签发申请,各省级药监局会在5个工作日内去药厂组织抽样,将样品封存,随后送到中检院或其他授权进行批签发的省级药检机构。

今年5月24日,经济观察网记者采访中国食品药品检定研究院时了解到,对于企业送检样品,中检院检品受理大厅的工作人员会在现场开箱检查资料和样品是否齐备,以及疫苗样品运输过程中是否冷链运输等。受理后的样品一部分会送到主检科室进行相关项目的检验,另一部分样品则将留存在专门的低温留样库中,以备将来发现疫苗一旦出现质量问题复核使用。

那么,为什么每一批次均进行检验的疫苗还会出现效价不合格呢?

食药监发言人在此前关于百白破疫苗效价指标不合格产品处置情况介绍时说,中检院对企业报请批签发的疫苗,逐批进行安全性指标检验,对效价有效性指标则按国际通行做法随机抽取5%进行检验。经查批签发记录,该2批次疫苗安全性指标符合标准,效价有效性指标不在抽样检验范围内。

发言人提示,该2批次百白破疫苗效价指标不合格,可能影响免疫保护效果,但是对人体安全性没有影响。

值得注意的是,未通过批签发的生物制品不会进入市场,会被直接销毁,而既往有“案底”的生物制品会被更严格的对待。按照《生物制品批签发管理办法》,中国对既往因违反相关法律法规被责令停产后经批准恢复生产的生物制品,会按照注册标准进行全部项目检验,至少连续生产的三批产品批签发合格后,方可进行部分项目检验。

国产疫苗的质量不应被妖魔化

长生生物疫苗的发酵,衍生出众多问题,如“翻疫苗本”成为微博热搜的的词汇。有消费者打电话到12331询问,自己三年前接种过国产狂犬疫苗能否查询到具体批号,以及担心后续是否会发病?对于长生生物产品质量的忧虑正在上升为对于整个国产疫苗的质疑。

国产疫苗的质量真的很不堪吗?

经济观察网记者此前在采访中国食品药品检定研究院时了解到,中国是世界上为数不多的能够依靠自身能力解决全部计划免疫疫苗的国家之一,国产疫苗约占全国实际接种量的95%以上,目前国内共有45家疫苗生产企业,可生产63种疫苗,预防34种传染病,年产能超过10亿剂次。

在中国上市的疫苗,无论是国产疫苗还是进口疫苗,都必须严格按照国家药监局的要求,进行严格的上市前临床研究,才能获得批准上市。企业生产也都必须符合药品生产质量管理规范(GMP)要求。

2017年,中国共批签发疫苗约计7.12亿人份,签发上市的一类疫苗有 20 个品种,约计 5.61亿人份,占上市疫苗的 78.79%;签发上市的二类疫苗有 34个品种,约计 1.51 亿人份(重组乙型肝炎疫苗、甲型肝炎灭活疫苗等一类二类均有,所以品种重复计算);按生产地计算,其中国产疫苗约计6.94亿人份,进口疫苗仅0.18亿人份。

中检院生物制品检定所所长沈琦介绍,中国已经建立起覆盖疫苗“研发—生产—流通—接种”全生命周期监管体系,拥有比较完备的疫苗监管体制、法规体系和标准管理,建成科学严谨的疫苗注册审批制度,实施与国际先进水平接轨的药品生产质量管理规范(药品GMP)和严格的药品经营质量管理规范。上市疫苗全部实行国家批签发管理,并建立了疫苗接种异常反应监测报告系统。

官方数据显示,在自1978年,中国响应世界卫生组织提出的要求在全球范围内实施免疫规划至今已有40年。在过去的40年内, 全国疫苗可预防疾病降至历史最低水平,我国依赖国产疫苗建立了免疫屏障,有效地控制了疫苗可预防疾病的传播。

2000年,中国通过无脊灰的证实;推广新生儿乙肝疫苗接种后,小于5岁儿童乙肝病毒表面抗原携带率从1992年的9.67%降至2014年的0.32%,乙肝表面抗原携带者与1992年相比下降了97%;2017年麻疹发病数不到6000例,最高年份(1959年)超过900万例;白喉在2006年后没有报告病例,最高年份(1960年)15万余例;2017年流脑发病数不到200例,最高年份(1967年)曾报告304万例;2017年乙脑发病数仅1000余例,最高年份(1971年)报告乙脑近20万例;2017年百日咳报告病例1万例,最高年份(1973年)为220余万例。 

在国际认可方面,WHO在过去6年中曾对中国的疫苗生产监管工作开展了两次深入的独立评估,两次的评估结果都显示中国的监管系统达到了WHO的标准。

2013年,中国生物旗下成都公司的乙脑减毒活疫苗成为首个通过WHO预认证的中国疫苗,之后2015年和2017年,华兰生物生产的流感疫苗、北京科兴生物制品有限公司生产的甲型肝炎灭活疫苗、中国生物北生研公司生产的口服二价脊髓灰质炎减毒活疫苗也分别通过WHO预认证,被列在WHO预认证产品清单上,成为各国政府和国际机构进行相关采购时,用以参照、指导决策的一项重要指标。

医药行业人士认为,很多企业产品质量已经接近或达到国际水准,对于个别企业的违法行为不应上升到对于整个国产疫苗的妖魔化。而能够发现检验合格产品背后的生产造假,从另一方面说明了监管体系灵敏度在提升。

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